42세 남자가 2달 동안의 등 통증으로 시행한 복부 전산화단층촬영 검사에서 간결절이 발견되어 왔다. 환자는 11세에 중국에서 대혈관전위(transposition of great vessels)로 심장수술을 받았다. 음주는 하지 않았고 복용 중인 약물은 없었으며 시행한 혈액검사 및 영상의학 소견은 다음과 같았다.

복부 전산화단층촬영에서 간의 4분절에 4.3cm 크기의 동맥기에 조영 증강되고 문맥기 및 지연기에 씻김 현상을 보이는 결절이 관찰되었고 간세포암종 가능성이 높았으나 국소 결절성 과증식 혹은 간선종 감별이 필요하였다.

[그림 1] 복부 전산화단층촬영 동맥기(좌), 지연기(우) 

다른 질환과의 감별을 위하여 간조직검사를 시행하였고 간세포암종으로 진단되었다.
심전도 검사에서 우각차단 소견 보였고, 심초음파 검사에서 심박출량은 73%로 유지되나 중증 폐동맥협착증 소견이 관찰되었다.

이 환자의 치료에 대해 알아보겠습니다.

1. 이 환자에서 간세포암종에 대해 어떠한 치료를 하시겠습니까?

본 환자의 간세포암종은 4.3cm 1개로 다른 혈관 침범 등은 없어 mUICC 병기에 따르면 2기에 해당하며, BCLC 병기에 따르면 A에 해당합니다. 간절제술, 간이식, 고주파열치료 혹은 알코올 주입술과 같은 근치적 치료를 하는 것이 원칙이나 중증 폐동맥협착증으로 흉부외과에서 심장 수술을 권유한 상태로 간절제술이나 간이식은 수술 위험도가 있고, 크기와 위치를 고려할 때 고주파열치료 혹은 알코올 주입술에 적합하지 않다고 판단하여 경동맥화학색전술 권유하였습니다.
환자는 약물방출미세구를 이용한 경동맥화학색전술을 시행받았고 시술 3주 뒤에 시행한 간 전산화단층촬영에서 완전 반응 소견이 보였고, AFP 4.87 ng/mL, PIVKA-II 146 mAU/mL로 감소하였습니다.

[그림 2] 약물방출미세구 경동맥화학색전술(좌) 및 시술 3주 뒤에 시행한 간 전산화단층촬영(우) 

2. 이 환자에서 C형간염 치료를 하시겠습니까? 또한 이 경우 직접 작용 항바이러스제 치료가 간세포암종 재발에 미치는 영향은 어떻겠습니까?

만성 C형간염에 의한 간경변증 환자 중 매년 1-7%의 환자에서 간세포암종이 발생하며, 섬유화 정도, 성별, 나이, 당뇨, 알파태아단백 수치 등에 따라 그 위험도가 달라집니다. 만성 C형간염 치료로 지속 바이러스 반응(sustained virologic response)을 얻게 되면 전체 사망률, 간 관련 사망률 및 간세포암종 발생률이 감소하는 것으로 알려져 있습니다. 그러나 간세포암종 발생 위험이 완전히 없어지는 것은 아니며, 특히 간경변증을 동반하고 있는 경우에는 간세포암종 발생에 대한 감시를 지속하여야 합니다.
최근 직접작용 항바이러스제(direct-acting antiviral agent)로 치료받은 만성 C형간염 관련 간경변증 환자들이 많아지고, 치료로 인해 간기능이 호전되면서 간세포암종 발생을 모니터링 해야 하는 추적관찰 기간 역시 길어지고 있습니다. 최근 다수의 연구에서 직접작용 항바이러스제로 치료하여 지속 바이러스 반응을 획득할 경우, 중‧장기 간세포암종 발생 위험도를 낮출 수 있는 것으로 보고하고 있습니다.
한편, 치료가 종료된 간세포암종 환자에서 직접작용 항바이러스제 치료가 간세포암종 재발에 미치는 영향은 아직까지 정확하게 알려지지 않았습니다. 2016년 일부 연구에서 간세포암종으로 간절제술이나 고주파열치료와 같은 근치적인 치료를 받은 환자들에서 간세포암종 재발률이 높다는 보고가 있었고, 이후에도 직접 작용 항바이러스제가 간세포암종 재발률을 높이는지에 대한 서로 상반된 연구들이 보고되었습니다. 윤리적인 면에서 직접작용 항바이러스제 치료가 간세포암종 재발에 미치는 영향에 대한 전향적 무작위배정 연구가 이루어지기 어렵다는 점을 고려하여, 2018년 유럽간학회 가이드라인에서는 간세포암종을 치료받은 환자에서 C형간염 치료를 보류하는 것을 권고하지 않고 있으며, 다만 간세포암종에 대해 주의깊게 모니터링 할 것을 권고하고 있습니다.

본 환자의 경우 1회 경동맥화학색전술 후 1년간 완전반응이 유지되고 간세포암종 재발이 없다는 것을 확인 하였습니다. 추적 관찰한 혈액검사 및 영상의학 소견은 다음과 같습니다.

[그림 3] 복부 전산화단층촬영 동맥기(좌), 지연기(우)

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dasabuvir로 12주간 치료하였고 치료 후 3개월 째 지속 바이러스 반응을 확인하였습니다. 직접작용 항바이러스제 치료 후 간수치는 정상화 되었고, 치료 종료 후 6개월까지 추적관찰 하였을 때 간세포암종 재발 소견은 없었습니다. 

Key message
1. 만성 C형간염 환자에서 직접 작용 항바이러스제 치료는 간세포암종 발생 위험도를 낮추지만, 간세포암종 발생 위험이 완전히 없어지는 것은 아닙니다. 특히 간경변증이 동반된 경우 간세포암종 발생에 대한 감시를 지속해야 합니다.
2. 간세포암종 치료 후 직접 작용 항바이러스제를 사용하였을 때, 간세포암종 재발을 낮출 수 있는지는 아직까지 알려져 있지 않습니다. 주의깊게 간세포암종 재발에 관한 모니터링을 하면서 직접 작용 항바이러스제 치료를 시행할 수 있습니다.
3. 현재까지 국내에서는 간세포암종 근치치료(혹은 근치에 준하는 치료) 후 호전된 상태에서 투여한 직접 작용 항바이러스제는 요양급여를 인정하며, 간세포암종에 대한 치료를 하지 않거나 치료반응이 없는 경우에는 인정하지 않습니다.

REFERENCE
European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018),
Waziry R, Hajarizadeh B, Grebely J, Amin J, Law M, Danta M, et al. Hepatocellular carcinoma risk following direct-acting antiviral HCV therapy: a systematic review, meta-analyses, and meta-regression. J Hepatol 2017;67:1204–1212.
Conti F, Buonfiglioli F, Scuteri A, Crespi C, Bolondi L, Caraceni P, et al. Early occurrence and recurrence of hepatocellular carcinoma in HCV related cirrhosis treated with direct-acting antivirals. J Hepatol 016;65:727–733.
ANRS Collaborative Study Group on Hepatocellular Carcinoma. Lack of evidence of an effect of direct-acting antivirals on the recurrence of hepatocellular carcinoma: data from three ANRS cohorts. J Hepatol 2016;65:734–740.
[2016.3.8. 진료심사평가위원회(중앙심사조정위원회)], 건강보험심사평가원 심의공개사례