- 만성 B형간염에서 경구용 항바이러스제의 적절한 치료기간 -

(증례 1)

49세 남자가 만성 B형간염으로 외래에서 추적관찰 중 ALT가 상승하였습니다. 환자는 이전에 B형 간염에 대한 어떠한 치료도 받은 적이 없었습니다. 혈액검사 결과는 다음과 같았습니다.

ALT 105 IU/L, HBeAg/anti-HBe (+/-), HBV DNA 7.4x105 IU/mL

약 3개월간의 추적관찰 후에도 HBV DNA와 ALT가 지속적으로 상승되어 있어서 초치료로서 라미 부딘 100 mg/일 처방을 시작하였습니다. 항바이러스제 시작 1년, 2년 그리고 3년 후의 환자의 혈액검사 결과는 다음과 같았습니다.

1년 후	ALT 16 IU/L, HBeAg/anti-HBe (-/-), HBV DNA 4.5x102 IU/mL
2년 후	ALT 22 IU/L, HBeAg/anti-HBe (-/-), HBV DNA not detected
3년 후	ALT 20 IU/L, HBeAg/anti-HBe (-/+), HBV DNA not detected

이 시점에서 항바이러스제 치료종료를 고려하시겠습니까?

HBeAg 양성 간염에서 이상적 치료 목표는 HBsAg 혈청 소실 혹은 전환이지만 치료에도 불구하고 핵 내 cccDNA는 지속되기 때문에 HBV가 완전히 소멸되는 경우는 매우 드뭅니다. 따라서 실제 임상에서는 ALT 정상화, 혈청 HBV DNA의 미검출, HBeAg의 혈청 소실 혹은 전환, 조직 소견의 호전 등을 일차적인 치료 목표로 정하고 있습니다.

라미부딘 등의 경구용 항바이러스제의 투여기간은 아직 확립되어 있지 않으나 HBeAg 양성 만성 간염 환자의 경우 대한간학회 만성 B형간염 진료가이드라인에서는 HBV DNA 음전 및 HBeAg 소실 또는 혈청 전환이 이루어지면 이후 최소한 12개월 이상 투여하는 것을 권장하고 있습니다 (B1). 단, 약제의 중단 후에는 반드시 간염의 재발과 악화의 가능성을 염두에 두고 주의 깊게 추적 관찰해야 합니다.

이 환자는 HBeAg이 소실되고 HBV DNA 음전 후 1년간 더 라미부딘을 투여한 후 중단하였습니다.

대한간학회 만성 B형간염 진료가이드라인에서는 항바이러스제 치료 종료 후 1년간은 간기능검사, real-time PCR법에 의한 혈청 HBV DNA 측정을 1-3개월 간격으로 하고 HBeAg, anti-HBe는 3-6개월 간격으로 검사할 것을 권고하고 있으며, 1년이 경과한 후에는 간기능검사, real-time PCR법에 의한 혈청 HBV DNA 측정을 3-6개월 간격으로 시행하는 재발 추적관찰을 권고합니다 (C1).

이 환자에서 라미부딘 치료 종료 1년 후에 시행한 혈액검사 소견은 다음과 같았습니다.

ALT 95 IU/L, HBeAg/anti-HBe (+/-), HBV DNA 5.2x104 IU/mL

Lamivudine-resistance test

이 시점에서 어떻게 하시겠습니까?

최근 우리나라 HBeAg 양성 간염환자 대상으로 한 연구에서는 HBeAg 혈청소실 및 혈청 HBV DNA 미검출 후 라미부딘 치료를 종료한 178명의 환자에서 간염의 누적재발률은 1년에 15.9%, 5년에 30.2%였으며 대부분의 간염재발은 치료종료 후 2년 내에 발생하였습니다. 이 연구에서 젊은 연령(40세 이하)과 HBeAg 혈청소실 후 1년 이상의 추가 치료가 치료반응 유지의 독립적 인자로 밝혀졌습니다.

투약 중단 후에 간염이 다시 악화되었을 때에는 이전에 라미부딘 내성이 동반되지 않았던 경우라면 라미부딘을 다시 투여하거나, 내성발현율이 낮은 다른 항바이러스제를 투여할 수 있습니다.

이 환자는 내성발현율이 낮고 강력한 항바이러스 효과가 있는 엔테카비어 0.5 mg/일 처방을 시작하였습니다.

엔테카비어 치료 12개월 후와 18개월 후 환자의 혈액검사 결과는 다음과 같았습니다.

12개월 후	ALT 22 IU/mL, HBeAg/anti-HBe (+/+), HBV DNA 2.1x10 IU/mL
18개월 후	ALT 20 IU/mL, HBeAg/anti-HBe (-/+), HBV DNA not detected

현재 환자는 엔테카비어 0.5 mg/일 투여 후 HBV DNA 음전 및 HBeAg 혈청전환이 이루어진 상태로 외래에서 추적 관찰 중입니다.

(증례 2)

42세 남자가 만성 B형간염으로 외래에서 추적관찰 중 ALT가 상승하였습니다. 환자에 B형 간염에 대한 치료병력이 없는 환자로 혈액검사 소견은 다음과 같았습니다.

ALT 231 IU/L, HBeAg/anti-HBe (-/+), HBV DNA 3.4x104 IU/mL

엔테카비어 0.5 mg/일 처방을 시작하였고 1년 후와 3년 후의 환자의 혈액검사 소견은 각각 다음과 같았습니다.

1년 후	ALT 40 IU/L, HBeAg/anti-HBe (-/+), HBsAg(+), HBV DNA 2.1x10 IU/mL
2년 후	ALT 20 IU/L, HBeAg/anti-HBe (-/+), HBsAg(+), HBV DNA <15 IU/mL
3년 후	ALT 25 IU/L, HBeAg/anti-HBe (-/+), HBsAg(+), HBV DNA <15 IU/mL

이 시점에서 어떻게 하시겠습니까?

BeAg 음성 환자에서 라미부딘으로 1년간 치료 후 중단하면 90% 이상에서 간염이 재발하는 것으로 알려져 있습니다. 따라서 이러한 환자들에서 경구용 항바이러스제의 치료 기간은 일반적으로 2년 이상을 추천하고 있으나 그 정확한 투여 기간은 정해져 있지 않습니다. 최근 HBeAg 음성인 그리스 환자들을 대상으로 한 연구에서 아데포비어 치료 중 ALT가 정상화되고 혈청 HBV DNA가 검출되지 않은 33명을 4-5년간의 치료 후 아데포비어 투여를 중단하였을 때 55% 환자에서 치료반응이 유지되었으며 39% 환자에서 HBsAg이 소실되었습니다. 하지만 이 연구에 포함된 환자들은 모두 HBV 유전자형 D로 대부분 C인 우리나라 실정에 전적으로 적용할 수는 없습니다. 대한간학회 만성 B형간염 진료가이드라인에서는 HBeAg 음성 만성 B형간염에서 경구용 항바이러스제의 적절한 치료 기간은 알려져 있지 않으나 HBsAg 소실을 보일 때까지 사용할 것을 권장하고 있습니다 (A1).
하지만 혈청 HBV DNA가 6개월 이상 간격으로 3번 이상 real-time PCR 법으로 검출이 되지 않을 경우에는 약물의 투여 중단을 고려해 볼 수도 있습니다. 이 경우 간염의 재발 및 악화의 가능성을 염두에두고 주의 깊게 추적 관찰해야 합니다.

이 환자는 비록 HBV DNA가 음전되었으나 HBsAg이 소실되지 않아 엔테카비어 치료를 유지하면서 개월 간격으로 외래에서 추적 관찰 중입니다.

(울산의대 서울아산병원 소화기내과 박장원/심주현)