1. 예후 예측과 환자 특성을 고려해서 병기별 치료 방침에 적용

환자의 예후를 평가하는데 있어 종양 병기, 간기능 정도, 전신 수행 상태는 여전히 중요한 인자이나, 이전 연구를 바탕으로 몇 가지 내용을 보완하였다. 환자의 예후 평가에서 기존에 널리 사용되던 Child Class, MELD 점수와 함께 ALBI 점수와 알파태아단백을 추가하여 치료 예후를 좀더 세밀하게 평가할 수 있음을 제시하였다. 또한 전신 수행 상태를 평가할 때 기저질환으로 인한 기존 증상보다는 간세포암과 연관된 증상을 우선 고려할 것을 권고하고 있다.
다음으로 치료에 있어서는 각 병기별로 제안된 치료를 일차적으로 고려하되, 치료 병기 변화(treatment stage migration)와 치료 불가한 진행(untreatable progression)을 강조하였다. 2022년 개정안에서는 기존 병기 체계의 하단에 임상적 의사 결정(clinical decision-making)을 추가하였고, 치료 병기 변화와 치료 불가한 진행에 따른 다음 치료를 제시하였다(Fig. 1).

(1) Very early stage (BCLC 0)
기존 병기에서 추가된 점은 간이식의 가능성을 고려하여 치료를 제시한 것이다. 치료 후에도 재발율이 높은 간세포암의 특성 때문에 초기라 할지라도 간이식의 가능성에 대해서 고려해야 하는데, 비대상성 간기능의 환자는 간이식이 가능하다면 간이식을 권고하며, 간이식이 불가하다면 소작술(ablation)을 권고한다. 만약, 간이식을 고려하고 있으나 보존된 간기능을 보이고 수술적 치료의 적응증을 만족하는 환자는 먼저 간절제를 하도록 권고한다. 이러한 환자에서 수술 후 병리검사에서 재발의 위험성이 높은 결과(현미경적 혈관 침범, 위성 결절)를 보일 경우 간이식을 고려할 수 있다.

(2) Early stage (BCLC A)
기존 권고안과 같이, 종양의 개수 및 간이식 적응증을 고려하여 간절제, 소작술, 간이식을 권고하고 있다.

a) 단일 종양
유의한 문맥압 항진이 없는 환자에서는 간절제를 우선적으로 권고하며, 간이식의 잠재적 대상자이며 병리검사에서 재발의 위험성을 보인다면 간이식도 고려할 수 있다. 임상적으로 유의한 문맥압 항진 (HVPG>10 mmHg), 빌리루빈 상승이 있는 경우 수술 후 합병증 위험이 높고, 생존율이 낮아 수술적 치료보다는 소작술이나 간이식을 권고한다. 유의한 문맥압 항진을 보이는 경우라도 그 정도가 심하지 않다면, 소작술이 어려울 경우 복강경 간절제를 고려할 수 있으나, 근거 있는 문맥압 cut-off 값을 제시할 수 없다는 제한점이 있다.

b) 밀란 기준 이내의 다발성 종양 (3개 이하, 각 3 cm 이하)
밀란 기준 이내의 다발성 종양의 경우 간이식을 권고한다. 간이식이 어려운 경우 소작술을 권고하나 경동맥화학색전술(TACE, transarterial chemoembolization)에 대비한 우월성은 전향적 연구가 필요하다.

a) 확장된 간이식 기준을 적용할 수 있는 잘 구분되는 간결절
간이식 기관에 따라 밀란 기준을 넘어서는 환자에서도 간이식 후 양호한 생존율, 예후를 보고하고 있다. 따라서 확장된 간이식 기준에 적합한 경우 간이식을 권고한다. 단, 알파태아단백이 1,000 ng/dL 이상인 경우 간이식 후 재발이 많아 제외 기준으로 여겨진다.

b) 잘 구분되는 결절, 문맥혈류 보존, 영양 공급 동맥으로의 선택적 접근이 가능한 경우
간이식을 실시할 수 없는 환자에서 상기 특징을 보이는 간세포암의 경우 경동맥화학색전술을 권고한다.

c) 미만성, 침윤성, 간 양엽으로의 심한 침범을 보이는 경우
간이식, 경동맥화학색전술의 적응증이 아니거나, 상기 특징을 갖는 침윤성 간세포암은 경동맥화학색전술의 효과가 낮으므로 전신 항암 요법을 권고한다.

a) 1차 치료
Sorafenib에 비해 우월한 생존율을 보인 atezolizumab-bevacizumab을 1차 치료로 권고한다. 환자는 간기능이 보존되고, 내시경 검사에서 출혈 고위험군이 아니어야 한다(정맥류 출혈의 과거력이 없거나, 치료받은 환자). 또한 최근 발표된 HIMALAYA 3상 연구에서 durvalumab-tremelimumab이 sorafenib에 비해 우월한 생존율을 보여 1차 치료로 권고한다. 위의 치료가 어려울 경우 sorafenib 또는 lenvatinib 또는 durvalumab을 1차 치료로 고려한다.

b) 2차, 3차 치료
1차 치료 후 종양이 진행하거나 이상반응으로 인해 약을 중단하는 경우 2차 치료의 선택은 고려 사항이 많고 좀 더 복잡하다. Sorafenib 치료 후 2차 치료는 sorafenib에 잘 견딘 경우 regorafenib, 알파태아단백 400 ng/dL 이상인 경우 ramucirumab을 권고하며, cabozantinib은 2차 및 3차 치료로 사용할 수 있다. Sorafenib 외 다른 약제를 1차 치료로 실시한 후 종양이 진행한 경우에는 임상 시험 등록이 권고된다.

(5) End-stage (BCLC D)
말기 간질환 환자로 간이식을 할 수 없는 경우, 간세포암 치료로 생존 연장을 기대할 수 없으므로 최선의 지지요법을 권고한다.

2. 임상적 의사 결정
이번 권고안은 앞서 설명한대로 병기 체계 하단에 임상적 의사 결정 항목을 추가하여 개별화된 환자 치료를 위해 고려해야할 요소들을 강조하였다.

(1) BCLC 0 or A
BCLC 0 또는 A 환자에서 1차 치료인 소작술, 간절제, 간이식을 할 수 없거나 1차 치료에 실패한 경우 경동맥화학색전술을 권고하며, 8 cm 이하의 단일 종양인 경우 경동맥방사선색전술을 할 수 있다. 체외 방사선 치료는 추가적인 전향적 연구가 필요하다고 판단되어 권고안에 포함되지 않았다.
국소치료 중 초단파소작술(microwave ablation)은 고주파열치료에 비해 소작 범위가 넓어 4 cm 이하의 간세포암의 좋은 치료 방법이다. 간이식 대기 기간이 6개월 이상으로 예상되는 경우 암의 진행을 막기 위해 소작술, 경동맥화학색전술, 경동맥방사선색전술을 고려한다.

(2) BCLC B
경동맥화학색술의 대상은 간기능이 보존된 환자이며, 빌리루빈 2 mg/dL 이상 또는 이뇨제 치료가 필요한 환자는 이상 반응의 위험이 높고, 생존율이 낮아진다. 간이식을 목적으로 하는 병기감소(downstaging) 치료는 일부 연구에서 긍정적인 결과를 제시하였으나, 대상 환자 및 치료 방법에 대해 명확히 확립되지 않아 추가적인 연구가 필요하다.

(3) BCLC C
Atezolizumab-bevacizumab과 durvalumab-tremelimumab이 1차 치료로 권고되지만 출혈 위험을 포함한 금기 사항, 비용 문제 등으로 이 치료를 할 수 없는 경우가 많으며, 이런 경우 sorafenib 또는 lenavatinib을 고려해야 한다. 또한 1차 치료를 결정할 때 사용 가능한 2차 치료를 고려하여 결정하는 것이 필요하다.

3. 진행에 따른 BCLC 병기 (BCLC staging upon progression)
일반적으로 종양 진행(tumor progression)은 치료 실패 및 다음 치료로의 변경을 의미한다. 하지만 간세포암에서는 간절제, 국소치료, 경동맥화학색전술로 성공적인 치료 후에도 간 내 다른 부위에 새로운 종양이 생기는 종양 진행이 종종 발생하고, 추가적인 시술로 잘 조절되기도 한다. 그러나 간문맥 침범이나 간외 전이, 간기능의 현저한 저하가 발생하여 경동맥화학색전술 등의 추가 시술이 어려운 경우, 치료 불가한 진행으로 정의하며 전신 항암 요법이 고려되어야 한다.
이러한 종양 진행의 개념은 전신 항암 요법에서도 적용된다. BCLC B 또는 C 환자에서 1차 치료 후 기존 병변이 20% 이상 커지거나 간 내에 새로운 결절이 발생한 경우에는 기저 병기에 따라 BCLCp-B 또는BCLCp-C1 병기로 정의한다. 하지만 1차 치료 후 새로운 간외 병변이나, 혈관 침범이 발생한 경우에는 BCLCp-C2 병기로 정의한다(Fig. 2). 따라서 간세포암에서는 종양 진행이라는 개념이 다양한 상황을 포함하므로 임상적인 판단이 중요하며 다학제적인 접근이 필요하다.
요약하자면, 이번 개정안은 간세포암의 진단, 치료를 3단계로 제시한다. 첫 번째는 초기 병기 설정으로 환자의 다양한 요인을 고려하여 결정하며, 최선의 예후를 위한 일차 치료를 결정하는 두 번째 단계로 이어진다. 마지막 단계는 임상적 의사 결정으로 치료 과정에서 각각의 환자의 특성에 따라 개별화된 복잡한 결정을 의미하며, 다학제적 접근, 치료 병기 변화, 치료 불가한 진행을 고려하여 치료를 결정해야 한다.

참고문헌
Reig M et al. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update. J Hepatol 2022;76:681-693.