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소아 청소년 환자의 만성 B형간염 II : 치료 선택과 초치료
카테고리 B형간염 구분 임상증례
발행년도 2017년 저자 최병호
등록일 2017-11-03 조회수 491회
::: 대한간학회 :::

증례
     14세 여아가 만성 B형간염으로 lamivudine 치료 중에 AST/ALT 상승을 보여서 전원 되었다. 과거력에서는 생후 HBV vaccine을 0, 1, 6개월 일정으로 맞았으며, HBIG 접종도 출생 12시간 내에 하였다고 한다. 생후 11개월 경 확인한 anti-HBs IgG가 양성이어서 성공적으로 예방조치가 되었다고 생각하였으나, 18개월 경 bronchiolitis로 개인병원 입원하여 시행한 검사에서는 AST/ALT 44/29 U/L이었지만 HBsAg 양성으로 나타났다. 이후 정기적 추적관찰은 이루어지지 않았다. 12세 경 ALT 상승을 발견하고 lamivudine을 바로 시작하였다고 하며, 이후 2년 동안 치료 중에 AST/ALT가 정상화 되었지만 다시 증가하게 되었다. 당시 확인한 항바이러스제에 대한 HBV 내성검사에서 YMDD mutation (rtM204V)이 확인되어 의뢰되었다.

혈액검사는 다음과 같았다.

의문 1) 이 환자의 경우 처음에는 anti-HBs IgG가 양성이었는데, 왜 감염이 발생하였는가?
설명: 예방접종 후 anti-HBs 검사는 3차 접종 후 1-3개월에 시행을 한다. 그러나 일반적으로 HBsAg 검사를 같이 하지 않는 경우가 많으므로 실제 HBsAg/anti-HBs (+/+)인 환자의 경우에서 항체검사만 하게 되면 감염 여부를 알 수가 없게 된다. 이 환자는 18개월경에 감염이 된 것이 확인되었으므로 11개월에 확인 된 anti-HBs는 감염이나 백신에 의한 면역항체가 아님을 알 수 있다. 출생 후 접종한 HBIG의 영향으로 anti-HBs가 1세 전후까지도 혈액에서 검출이 되는 경우도 있다. 현재 국가에서 시행하는 B형간염 수직감염 예방 사업에서는 생후 9-15개월에 항원·항체 검사 모두를 각 의료기관에서 무료로 시행하고 있지만 증례의 환자의 경우는 그렇지 않았던 경우였다.
의문 2) 출생 후 수직감염 예방조치를 통해서 예방이 된다고 하는데, 왜 감염이 되었는가?
설명: 출생 후 HB vaccine과 HBIG에 의해 평균적으로 90-95%의 수직감염 예방효과가 있다. 그러나 수직감염은 출생 당시 태반의 박리로 인하여 산모의 혈액의 극미량이 아기에게 수혈 되는 것이 주 감염 경로로 추정되고 있으므로, 산모의 혈중 HBV 바이러스 양과 비례하여 감염이 발생하게 된다. 산모 연령의 2/3 정도에서 HBeAg이 음성이므로 2/3의 산모에서는 수직감염 예방조치가 다소 미흡하더라도 거의 100% 예방이 될 것이다(HBeAg 음성 만성간염은 예외). 그러나 1/3의 HBeAg 양성 산모 중에서도 특히 혈중 HBV 바이러스의 양이 많은 경우에는 수직감염 예방조치의 효과가 떨어진다. 실제 2004년 질병관리백서에 의하면 수직감염 예방사업 실시 기간 중임에도 불구하고, HBV 바이러스 혈중 양이 높았던 산모군에서는 47.9%에서 수직감염 예방에 실패하였다는 보고가 있었다. 2017 유럽간학회 가이드라인에는 HBV DNA 치가 200,000 IU/mL 이상인 모든 산모에게 임신 24-28주에 테노포비어를 이용한 항바이러스 예방조치를 시작하여야 한다고 명시하고 있고, 출산 후 최장 12주까지 유지하기를 권고하고 있다. 모유 수유를 계획하는 산모인 경우에는 출산 직후 테노포비어를 중단하고 모유 수유를 허용한다. 다만 출산 후 산모의 간염이 악화될 경우에 대비하여 모니터가 필요하다. 출산 전 예방조치에 관하여 우리나라는 아직 보험이 되지 않으며 주산기 관련 의료진에 대한 홍보도 부족한 실정이다.
의문 3) 이 환자의 lamivudine 치료에는 문제가 없었나?
설명: 학동기 전의 소아에서 치료할 경우에 치료 성적이 좋지만, 면역제거기에 치료하여야 함은 성인과 동일하다. 초치료 결정에서 주의할 점은 다른 감염증이 없고 건강한 시기에 AST/ALT 검사 추적을 했을 때 적어도 2 x ULN 이상으로 6개월 이상 지속될 때 신중하게 결정하여야 한다. 면역 관용기의 소아에서 다른 원인(NAFLD, Wilson병, 근육염, 의약품 장기복용, 한약, 건강보조식품 등)으로 AST/ALT가 일시적으로 상승한 것을 면역제거기로 오인하고 섣불리 치료를 하면 치료는 되지 않고 오히려 약제 내성만 생길 가능성이 높아진다. AST/ALT가 높아서 6개월간 관찰하기 부담이 되거나, AST/ALT 상승이 1-2 x ULN 범위에 있거나, NAFLD 등 다른 질환과 병발되었는지 감별이 되지 않을 경우에는 간 생검을 하여 치료 여부를 결정할 수 있다. HBV와 연관된 중등도 이상의 괴사염증 소견이나 섬유화 진행을 보이면 치료를 바로 시작할 수 있다.
의문 4) 치료 2년 만에 환자는 왜 빠른 악화를 보였는가?
설명: 간세포암을 가진 51명의 4-15세 소아를 분석한 대만의 보고에 의하면 어린 연령에 심한 간 손상과 함께 HBeAg이 소실되면서 anti-HBe가 생기는 HBeAg 혈청전환이 동반될 경우에는, 이러한 점이 간세포 암으로 빠른 진행을 하는데 중요한 역할을 한다고 하였다. 또한 51명 중 3/4에서 간경화가 동반되었다고 하였다. 그러므로 어린 연령에 HBeAg 혈청전환이 생기는 것이 간섬유화 등의 합병증의 발생이 없이 전적으로 간의 자연 회복을 의미하지는 않음을 시사하고 있다. 이 환자의 경우는 12세 때 lamivudine으로 치료하기 전 간 상태를 검사하지 않았기에 면역제거기(활동성 간염)의 기간과 정도를 파악할 수가 없었다. 소아 연령이라 하더라도 활동성 간염의 정도가 심하고 기간이 길수록 간경화와 간세포 암의 위험은 증가하게 된다. 최근 한국소비자원에서 14세 소아 간암에 대한 배상 책임을 의료진에게 물은 사례로 볼 때 어릴 때부터 치료, 관리 중인 소아청소년이라 할지라도 성인 기준으로 간초음파와 AFP 검사를 해야 할지 논란이 되는 상황이 발생하였다.
2015 KASL 만성B형간염 진료 가이드라인의 권고사항은 다음과 같다.
  1. HBeAg 양성 만성 B형간염 소아청소년에서 혈청 HBV DNA치 ≥20,000 IU/mL, HBeAg 음성에서는 ≥2,000 IU/mL인 경우, 6개월 이상 AST 혹은 ALT가 정상 상한치의 2배 이상이거나 간생검에서 중등도 이상의 염증괴사 소견 혹은 문맥주변부 섬유화 이상의 단계를 보이면 치료를 권장한다. (A1)
  2. 소아청소년 만성 B형간염의 초치료 약제로는 테노포비어, 엔테카비어 또는 인터페론 알파 사용을 고려한다. (B1) (주: 테노포비어는 12세 이상, 엔테카비어는 2세 이상에서 보험이 된다.)
  3. 항바이러스제 치료 중 내성이 발생하면 성인 약제내성 치료 가이드라인에 따라 치료한다. (B1)
추가 comment
  1. 수직감염된 소아에서 치료를 받은 적이 없음에도 불구하고 약제내성 바이러스에 감염된 것으로 확인된 경우가 최근 증가하고 있다. 엄마에게 과거 B형간염 치료 병력이 있었다면 수직감염이 된 자녀에게 치료를 결정하기 전에 약제 내성 검사를 실시하여야 할 것으로 판단한다. 증례의 환자도 임신, 출산 및 미래의 자녀 관리에서 대비할 점이 있음을 유념하여야 한다.
  2. 소아에서 치료를 시작하였을 때 치료 적응증 다음으로 중요한 것은 약제 복용에 대한 순응도이다. 또한 유아와 학동전기에 치료를 시작한 경우에는 체중이 증가함에 따라 첫 시작 용량을 체중에 맞게 정기적으로 증량시켜야 한다.
참고 문헌
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  10. Cho SM, Choe BH. Treatment strategies according to genotype for chronic hepatitis B in children. Ann Transl Med. 2016;4(18):336.
( 경북대학교 어린이병원 소아청소년 소화기영양과 최병호)
첨부파일1 11월증례_최병호_소아 청소년 환자의 만성 B형간염 II 치료선택과 초치료(34).pdf 11월증례_최병호_소아 청소년 환자의 만성 B형간염 II 치료선택과 초치료(34).pdf (다운 102회)

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