62세 남자 환자가 4일전부터 발생한 황달 및 간기능 검사 이상 소견으로 내원하였습니다. 내원 당시 특별한 의식 변화는 없었습니다. 환자는 10개월전 우측 경부 종물 및 다발성 림프절 종대로 림프절 절제 생검을 시행 받아 미만성 거대 B세포 림프종(Diffuse Large B Cell Lymphoma) IIIS 병기로 진단 받고 9개월 전부터 anti-CD20 단클론항체인 rituximab 675mg과 cyclophosphamide 1300mg, adriamycin 90mg, vincristine 2mg, prednisone 100mg을 병합 투여하는 항암화학요법(R-CHOP)을 6주기 시행 받은 후 자가조혈모세포이식을 받았습니다.
환자의 항암화학요법 및 자가조혈모세포이식 후 HBsAg, HBeAg, HBcAb, viral load 의 변화는 다음과 같았으며 B형간염에 대한 항바이러스제는 투여받지 않았습니다.

1. 환자의 진단과 원인은 무엇이라고 생각하십니까?

본 환자는 비호지킨스 림프종으로 진단 받고 치료 전 검사에서 HBsAg 음성/anti-HBc 양성으로 확인되었으나 예방적 항바이러스제 투여 없이 rituximab을 포함하는 항암화학요법(cytotoxic chemotherapy) 및 자가조혈모세포이식(autologous stem cell transplantation, ASCT)을 받은 자로 rituximab을 포함하는 항암화학요법 후 바이러스 증식이 재개되면서 HBsAg이 다시 검출되는 재양전(reverse seroconversion 또는 seroreversion)이 발생하였으며 자가조혈모세포이식 종료 2개월 후 B형 간염의 재활성화 및 간부전이 발생한 증례입니다. 환자의 경과는 그림 1 과 같습니다.

그림 1. 항암화학요법(R-CHOP) 및 자가조혈모세포이식(ASCT) 후 경과

 메타 분석 결과에 의하면 HBsAg 음성/anti-HBc 양성인 비호지킨스 림프종 환자에서 B세포 표면에 존재하는 CD20 항원에 대한 단클론항체로 작용하는 rituximab을 사용하는 경우 사용하지 않는 경우에 비하여 재활성화의 상대적 위험도가 5배 이상 높았고, 최근 메타분석에서는 HBsAg 음성/anti-HBc 양성인 비호지킨스 림프종 환자에서 rituximab을 사용하는 경우 B형 간염의 재활성화 비율이 전향 연구들의 분석에서는 17%로, 후향 연구들의 분석에서는 7%로 나타났습니다. 또한 혈액암 등에서 조혈모세포 이식 전 고강도의 항암화학요법을 받는 경우에도 재활성화의 위험이 높다고 알려져 있습니다. 면역 억제제 또는 항암화학요법 치료 환자에서 B형간염 재활성화가 발생할 경우 간부전 및 사망의 위험까지 보고되고 있어 예방이 무엇보다 중요하며, 최근 국민건강보험 요양급여의 기준이 변경되어 HBsAg 양성 또는 HBV-DNA 양성으로서 B형간염 재활성화 위험이 중등도?고위험군에 해당하는 항암화학요법 또는 면역억제요법을 받는 환자, anti-HBc 양성으로서 rituximab을 포함하는 항암화학요법 또는 조혈모세포이식을 받는 환자들에서 예방적 항바이러스제 투여에 대해 요양급여를 인정하고 있으므로 적응증이 되는 환자들에게서 예방적 항바이러스제 투여의 시기를 놓치지 않도록 주의해야 합니다.

2. 면역 억제제 또는 항암화학요법 치료 환자에서 항바이러스 치료는 언제, 어떻게 하시겠습니까?

HBsAg 양성인 경우, 혈청 HBV DNA에 관계없이 예방적 항바이러스제를 투여하는 것이 권장되며, 면역 억제 혹은 항암화학요법의 시작과 함께 또는 항암화학요법의 시작 7일 전 투여를 시작하는 것이 더 효과적임이 보고되었습니다. HBsAg 음성/anti-HBc 양성인 환자에서도 rituximab을 포함한 치료를 하거나 백혈병에서 조혈모세포이식 등 고위험군에 해당될 경우에는 HBV DNA 검출 여부나 HBsAg 혈청전환 여부에 상관없이 항암화학요법의 시작과 함께 예방적 항바이러스 치료를 고려하는 것이 필요합니다. HBsAg 음성이면서 anti-HBc가 양성인 환자에서 중간위험군이나 저위험군의 항암화학요법을 받는 경우에는 HBsAg과 HBV DNA를 항암화학요법 중 혹은 치료 종료 후 주기적(1-3개월 간격)으로 모니터하여 재활성화시 치료를 시작합니다. 예방적 항바이러스 치료제로는 라미부딘이 가장 널리 연구되었으나 예방적 치료에서 내성이 보고되고 있어 투여 기간이 길 것으로 예상되는 경우에는 내성률을 감안하여 내성 장벽이 높은 치료 약제를 선택할 필요가 있습니다. 따라서 대한간학회 가이드라인에서는 HBV DNA, 면역 억제/항암화학요법의 강도 및 기간, 경제적 측면 등을 종합적으로 고려하여 예방적 항바이러스 치료제를 선택하되, 초기 혈청 HBV DNA가 높거나 장기간의 치료가 예상될 경우 테노포비어 또는 엔테카비어를 우선적으로 사용하도록 권고하고 있습니다. 한편, 예방적 항바이러스 치료의 종료 시점을 명확히 제시한 근거는 아직 불충분하지만, 항암화학요법 종료 후 6개월 이상 경과한 후에도 재활성화가 보고되고 있어 최소 항암화학요법 종료 후 6개월은 항바이러스제 치료를 유지해야 하며 항암화학요법의 위험도에 따라 연장을 고려해야 합니다. 특히 rituximab을 포함한 항암화학요법의 경우에는 항암화학요법 종료 후 최소 12개월까지 예방적 항바이러스제를 사용할 것을 권고하고 있습니다.

최근 변경된 국민건강보험 요양급여의 기준에서 항암화학요법 또는 면역억제요법을 받는 환자에게 B형 간염 예방요법의 요양급여 인정 기준은 표 1과 같으며, B형간염 재활성화 위험도에 따른 약제의 분류 예시는 표 2와 같습니다.

표 1. 항암요법/면역억제요법을 받고 있는 B형 간염 환자의 간염 재활성화 예방요법 요양급여 인정기준

표 2. B형간염 재활성화 위험도에 따른 약제의 분류 예시 (B형간염 예방요법 급여기준 관련 질의응답 발췌)

환자는 내원 후 entecavir를 즉시 투여 받았으나 3일째 의식변화가 관찰되었으며 간이식 대기 중 급성 간부전으로 사망하였습니다.

Key message
1. 항암화학요법/면역억제요법을 받는 환자에서 HBsAg 양성인 경우, 혈청 HBV DNA에 관계없이 예방적 항바이러스제 투여가 필요하다.
2. HBsAg 음성/anti-HBc 양성인 환자에서도 rituximab 을 포함하는 항암화학요법 또는 조혈모세포 이식을 받는 경우 예방적 항바이러스제 투여가 필요하다.
3. 예방적 항바이러스제는 항암화학요법/면역억제요법 시작과 함께 투여가 필요하며 항암화학요법/면역억제요법 종료 후 최소 6개월간 지속하고 rituximab 투여 받는 경우는 치료 종료 후 최소 12개월간 사용해야 한다.

REFERENCE
2018 대한간학회 만성B형 간염 진료 가이드라인
Dong HJ et al. Risk of hepatitis B virus (HBV) reactivation in non-Hodgkin lymphoma patients receiving rituximab-chemotherapy:a meta-analysis. J Clin Virol 2013;57:209-214.
Tang Z et al. Risk of hepatitis B reactivation in HBsAg negative/HBcAb-positive patients with undetectable serum HBV DNA after treatment with rituximab for lymphoma: a meta-analysis. Hepatol Int 2017;11:429-433.