HBeAg 음성 만성 B형간염 환자의 치료

44세 남자 환자로 건강검진에서 우연히 발견된 간기능 이상으로 내원하였습니다. 환자는 특이 증상은 없었고, 주1회 소주 1병의 음주력이 있었으며, 다른 투약 이력은 없었습니다. 20여년 전부터 HBsAg 양성이었다고 하며, 항바이러스제 복용력은 없었습니다. 환자는 아래와 같은 검사 소견을 보였습니다.

Total bilirubin 0.91 mg/dL, AST/ALT 100/87 IU/mL, Albumin 4.4 g/dL, INR 0.97, HBsAg (+), HBeAg/anti-HBe (-/+), HBV DNA 98,941 IU/mL, AFP 2.4 ng/mL 상복부 초음파: 거친 간 실질

환자는 치료 여부 및 치료 기간에 대해 궁금해 하였습니다. 이러한 경우 언제부터, 어떠한 약으로, 얼마나 오랫동안 치료를 하시겠습니까?

다음은 위 환자의 간 조직검사 사진입니다. (사진1.)

Chronic hepatitis, HBV with                (대한병리학회 기준) 1) moderate lobular activity (score 3) 2) severe porto-periportal activity (score 4) 3) septal fibrosis (score 3)

사진1. (Left, Hematoxylin and eosin, 40x; Right, Masson’s trichrome, 40x)

환자는 엔테카비어 0.5 mg 으로 치료를 시작하였고, 치료 1개월째 간기능 검사는 정상화되었고, 치료 6개월째 HBV DNA 는 검출한계 이하(< 20 IU/mL)로 측정되었습니다. 환자는 현재까지 2년 여간 항바이러스제를 복용 중입니다.

해설

B형 간염은 혈액이나 체액을 통해 전염되는데, 우리 나라의 경우 B형 간염 바이러스를 가지고 있는 산모에서 수직감염이 되는 경우가 대부분이며, 이러한 경우 90% 이상이 만성화됩니다. 만성 B형 간염은 바이러스의 증식 상태에 따라 면역관용기, 만성 B형 간염기, 비활동성 B형 간염기로 나누어집니다. 만성 B형 간염기는 HBeAg 유무에 따라 HBeAg 양성 혹은 음성 만성 간염으로 나뉘게 됩니다. 항바이러스제 치료 없이 만성 B형 간염의 자연 경과 중 HBeAg 이 없어질 수 있는데 이런 경우를 비활동성 B형 간염기로 오인하면 큰 낭패를 볼 수 있습니다. HBeAg 음성 만성 간염의 경우, 40-50%에서 간염의 진행은 지속적으로 이루어지며, 이러한 간염의 발생 기전은 바이러스 유전자의 변이, 즉 Precore와 Core부위의 변이로 설명됩니다. HBeAg 음성 만성 B형 간염 환자는 비활동성 HBV 보유자와 유사한 혈청학적 검사 소견을 가지나, HBeAg 은 음성이면서 대개 anti-HBe는 양성이며, 간헐적 또는 지속적으로 ALT 수치의 상승을 보이며, 혈중 HBV DNA는 대개 2,000 IU/mL 이상입니다. HBeAg 음성 만성 B형 간염은 잠재적으로 심하고 지속적으로 진행하는 만성 간질환을 의미하며, 진단 시 많은 수의 환자에서 조직학적으로 진행된 섬유화의 소견을 가지며, 만약 치료하지 않으면 수년 내 간경변증으로 진행하게 됩니다. 위 환자의 경우에도 치료 시작 전에 간 조직검사를 시행하였는데, 섬유성 격막 (3단계의 섬유화) 소견을 보였습니다 (사진1).
위 환자와 같이 혈청 HBV DNA 가 2,000 IU/mL 이상이고, ALT 수치가 정상 상한치의 2배 이상이면 치료를 권장합니다 (표1). ALT 수치가 정상 상한치의 2배 미만이면, 추적 관찰하거나 간 조직검사를 하여 중등도 이상의 염증괴사 소견 및 문맥주변부 섬유화 이상의 단계를 보이면 치료를 권장하게 됩니다. 하지만 황달이나 간성 혼수, 복수 등 간부전의 증상이 발생하면 즉각적인 항바이러스제 치료를 시행해야 합니다.
위 환자의 경우 진행된 섬유화의 소견을 보이며, viral load 가 높고, spontaneous remission 의 가능성도 낮으므로 관찰기간 없이 항바이러스제를 시작하였습니다. HBeAg 음성 만성 B형 간염의 경우, 치료 종료 후 relapse 율이 높아 장기간 치료를 요하게 됩니다. 따라서 약제 선택에 있어서 장기간 투여로 인한 내성발생 가능성을 고려할 때 genetic barrier 가 높고, antiviral potency 가 강한 엔테카비어나 테노포비어가 적절합니다. HBeAg 음성 만성 간염에서 경구용 항바이러스제 제재의 투여기간이 긴 점을 고려하면 페그인터페론 알파 치료도 고려 해 볼 수 있습니다.

환자는 현재까지 동일한 항바이러스제로 치료를 유지하고 있으며, 치료 반응 역시 유지되고 있습니다. 하지만 경구용 핵산유사체 계통의 약제의 치료 기간은 적어도 수년 이상 장기간이 필요하며, 경우에 따라서는 거의 평생 약제를 복용해야 하는 경우도 있을 수 있습니다 (표2). 약제의 종료 시점을 결정할 때 HBeAg 음성 간염 환자의 경우는 HBeAg 양성 간염 환자에서와 같이 HBeAg 의 소실 또는 혈청전환을 기준으로 잡을 수 없고, HBV DNA가 검출한계 이하로 유지되더라도 종료 후 재발률이 높기 때문에 치료 종료 시점을 명시하기가 곤란합니다. 여러 치료 가이드라인에서는 HBsAg이 소실될 때까지 핵산유사체 치료를 유지할 것을 권고하고 있으나 실제로 HBsAg이 소실되는 경우는 극히 드물며, 현재로서는 장기간 치료를 유지하는 것이 바람직합니다.

2011년 대한간학회 만성 B형 간염 치료 가이드라인의 HBeAg 음성 만성 B형 간염 치료 관련 부분은 다음과 같습니다. 

표1. HBeAg 음성 만성 B형 간염의 치료

1. 혈청 HBV DNA ≥ 2,000 IU/mL인 경우, AST 혹은 ALT가 정상 상한치의 2배 이상 이거나 간생검에서 중등도 이상의 염증괴사 소견이나 문맥주변부 섬유화 이상의 단계를 보이면 치료를 권장한다 (A1). 2. 혈청 HBV DNA ≥ 2,000 IU/mL이고 AST 혹은 ALT가 정상 상한치의 2배 미만인 경우, 추적 관찰하거나 또는 간생검을 시행하여 중등도 이상의 염증괴사 소견 혹은 문맥주변부 섬유화 이상의 단계를 보이면 치료를 권장한다 (A1). 3.초치료 약제로는 엔테카비어, 테노포비어, 페그인터페론 알파 중 하나 사용을 우선적으로 고려한다 (A1). 그 외의 항바이러스제들은 치료에 대한 반응이 좋으리라고 예상되는 경우 투여를 고려할 수 있으며, 치료 반응에 따라 약제의 지속적인 사용 혹은 변경 여부를 결정한다 (B2).

표2. 만성 B형 간염의 치료 종료

1. HBeAg 양성 만성 B형 간염 1) 페그인터페론 알파는 48주 투여한다 (A1). 2) 경구용 항바이러스제는 HBV DNA 음전 및 HBeAg 소실 또는 혈청 전환이 이루어지면 이후 최소한 12개월 이상 투여를 권장한다. (B1). 2. HBeAg 음성 만성 B형 간염 1) 페그인터페론 알파는 적어도 48주 투여한다 (B1). 2) 경구용 항바이러스제의 적절한 치료 기간은 알려져 있지 않으며 HBsAg의 소실을 보일 때까지 사용할 것을 권장한다 (A1). 3. 간경변증의 경우 장기간의 치료를 권장한다 (B1).

(고려의대 소화기내과 이현정, 임형준)