40세 여자 환자가 타병원 정기검진에서 시행한 검사에서 간수치가 상승되어 내원하였다. 환자는 음주는 하지 않았으며, 약물이나 건강보조식품은 복용하지 않았다. 키는 167cm, 체중은 60kg이었다. 환자가 3년 전 본원에서 시행한 건강 검진 결과와 이번에 내원하여 시행한 혈액검사 및 복부 CT 소견은 다음과 같았다.

          그림 1. 복부 CT 소견

1. 환자의 진단을 위해 어떻게 검사를 진행하시겠습니까?

  이 환자는 AST와 ALT가 약간 상승한 것에 비해 ALP와 GGT가 크게 상승되어 있다. 음주력과 약물력이 없었으며, B형간염과 C형간염 검사에서도 음성 소견을 보였다. ALP는 간세포의 담소관 세포막 (bile canaliculi membrane), 뼈, 태반, 소장, 신장 등에 분포한다. 혈청 ALP가 정상 상한치의 2-3배 이하로 상승하는 것은 비특이적으로 담즙정체 질환을 포함한 모든 종류의 간질환이나 골질환에서 상승할 수 있으며 임신 3기 혹은 청소년기에도 생리적으로 상승할 수 있다. 하지만 ALP가 정상 상한치보다 4배 이상으로 상승하는 경우에는 담즙정체성 간질환, 침윤성 간질환(예, 종양, 아밀로이드증), 골질환(예, Paget’s disease)을 감별해야 한다. GGT는 간세포의 endoplasmic reticulum과 담관 상피세포에 존재하고 뼈에는 존재하지 않아서 ALP가 상승된 환자에서 GGT가 동반 상승되어 있으면 ALP 상승이 간담도 질환에 의한 것임을 의미한다. 그러나 GGT는 간 이외에 신장, 췌장, 비장, 심장, 뇌 등 많은 조직의 세포막에도 존재하여 췌장염, 심근경색증, 폐암, 만성 폐쇄성 폐질환, 당뇨, 갑상선 기능 항진증, 류마티스 관절염 등에서 상승할 수 있고, 여러 약제 복용에 의해서도 상승할 수 있어서 간담도 질환의 진단에 대한 특이성이 낮다.
  ALP 상승 시에는 GGT 검사를 하여 간담도 질환임을 확인하고 영상 검사를 통해 담관 폐쇄 여부를 확인한다. 담관 확장이 없다면 항미토콘드리아 항체(anti-mitochondrial antibody, AMA) 검사를 시행한다. (그림 2)

그림 2. ALP 상승 시 검사 알고리듬 (참고문헌: Postgrad Med J 2016;92:223-234)

  환자는 ALP가 정상 상한치의 2배 이상, GGT도 상승되어 있었지만, 영상 검사에서 담관 확장은 보이지 않았다. 담즙 정체 패턴의 혈액검사를 보이지만 영상 검사에서 담관 폐쇄 소견이 보이지 않아서 다음 검사로서 원발성 담즙성 담관염(PBC, Primary biliary cholangitis)에 대한 검사를 해야 한다. 원발성 담즙성 담관염은 과거에 원발성 담즙성 간경변증(Primary biliary cirrhosis)으로 명명되었으나, 2014년 간경변증(cirrhosis)이라는 용어를 담관염(cholangitis)으로 변경하자는 주장이 제기되고 이것이 널리 받아들여지면서 명칭이 바뀌었다.

2. 검사 결과가 다음과 같았습니다. 어떠한 질환이 의심되나요?

 원발성 담즙성 담관염은 중년 여성에서 호발하는 자가면역성 간질환으로 비화농성 담관염에 의해 소담관이 소실되고 점차 담즙정체와 간섬유화, 간경변증으로 진행할 수 있다. 자가면역질환의 일종으로 AMA가 환자의 약 90-95%에서 발견된다.
 2018년에 발표된 미국 간학회 진료 지침에 의하면 원발성 담즙성 담관염은 다음 세 가지 기준 중 2개 이상 만족하는 경우에 임상적으로 진단을 내릴 수 있다.
  1) ALP 상승과 함께 담즙 정체의 검사 소견
  2) AMA 양성 또는 다른 원발성 담즙성 담관염-특이 항체(예, sp100, gp210) 양성
  3) 조직학적으로 비화농성 담관염과 소~중 담관의 파괴
 이 환자는 ALP와 GGT가 상승되어 담즙정체 소견을 보이며 AMA 양성이어서 조직검사 없이도 원발성 담즙성 담관염으로 진단을 내릴 수 있다. AMA 검사의 특이도가 높아서 간 조직검사는 AMA 음성이거나 원발성 담즙성 담관염 특이 항체 음성이며 ALP가 상승된 담즙 정체 질환을 보이는 경우 또는 동반된 자가면역간염이나 지방간염을 배제하기 위해 간혹 요구된다.

3. 이 환자에서 치료는 어떻게 하시겠습니까?

 원발성 담즙성 담관염 환자에서는 간질환의 진행 정도에 관계없이 초치료로서 ursodeoxycholic acid (UDCA) 13-15 mg/kg/day를 투여한다. 고용량 UDCA 투여 시 bilirubin, ALP, GGT, cholesterol 등의 생화학적 지표가 호전되고 조직학적 소견도 호전되는 것으로 나타났고, 생존율을 향상시킬 수 있는 것으로 나타났다. 그러나 고용량 UDCA 치료에도 약 30-50%는 치료 반응을 보이지 않는 것으로 알려져 있다. 원발성 담즙성 담관염의 치료제로 과거에는 UDCA가 유일하였으나, 2016년 5월 미국에서, 12월 유럽에서 obeticholic acid (OcalivaⓇ, Intercept Pharmaceuticals, Inc.)가 승인을 받았다. 최근에 발표된 유럽 및 미국 간학회 진료지침에 따르면 UDCA를 13-15 mg/kg/day 투여 후에 1년째 생화학적 반응을 평가하여 반응이 충분하지 않다면 2차 약제를 고려하도록 하고 있다.
 환자는 UDCA 900 mg 복용을 시작하였고, 혈액검사 추적검사 결과는 다음과 같다.

4. 이 환자에서 UDCA 치료 효과는 언제 어떻게 판단하시겠습니까?

 UDCA 치료 후 1년째 생화학적 반응 도달 여부가 장기 예후를 잘 예측하는 것으로 알려져 있어 2차 치료로의 변경을 결정하는데 도움을 준다. 치료 후 1년째 생화학적 반응을 판단하기 위해 여러 예후 예측 모델들이 제안되었는데, 각 모델마다 계산식과 변수가 약간 다르지만 혈청 ALP와 bilirubin이 주요 검사로서 포함된다. UK-PBC 점수 모델은 진단 시 albumin, 혈소판과 치료 12개월째 bilirubin, AST 또는 ALT, ALP를 이용하여 간이식이나 간 관련 사망률의 위험도를 추정한다. GLOBE 점수는 진단 시 나이, 치료 1년째 bilirubin, albumin, ALP, 혈소판을 이용하여 무이식 생존율을 예측한다. 아직 하나로 합의된 지침은 없지만, UDCA 치료 후 혈청 ALP가 정상으로 회복되는 군에서 장기 예후가 양호한 것으로 보고되었다.
 이 환자는 현재 치료 6개월까지의 검사 결과만 보더라도 AST, ALT, ALP가 모두 감소하고 있다. 치료 1년째에 ALP의 정상화 여부를 판단하여 특별한 부작용이 없는 한 UDCA를 평생 복용하도록 권고할 것이다.

REFERENCES
1. Agrawal S, et al. Evaluation of abnormal liver function tests. Postgrad Med J 2016;92:223-234.
2. Lindor KD, et al. Primary Biliary Cholangitis: 2018 Practice Guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2019;69(1):394-419
3. EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol 2017;67(1):145-172

Key message
1. ALP 상승 시에는 GGT 검사를 하여 간담도 질환임을 확인하고 영상 검사를 통해 담관 폐쇄 여부를 확인한다. 담관 확장이 없다면 원발성 담즙성 담관염을 고려하여 anti-mitochondrial antibody (AMA) 검사를 시행한다.
2. 원발성 담즙성 담관염은 조직 검사 없이도 1) ALP 상승과 함께 담즙 정체의 검사 소견, 2) AMA 양성 또는 다른 원발성 담즙성 담관염-특이 항체 양성을 보이면 임상적으로 진단할 수 있다.
3. 초치료로 UDCA 13-15 mg/kg/day를 투여하며, 치료 1년째 생화학적 반응을 평가하여 2차 약제를 고려해볼 수 있다.