대한간학회

림프종 진단 후 rituximab을 포함하는 항암화학요법 후 발생한 B형간염의 재활성화

카테고리	바이러스 간질환 / B형 간염	간행물	임상교육증례
발행년도	2020	조회수 / 등록일	3,084 / 2020-12-23
저자/소속	조훈길 / 대한간학회
첨부파일	[논문] 12월 임상증례_항암화학요법_B형 간염 재활성화_조훈길_최종.pdf (다운 : 848)

::: 대한간학회 :::

69세 남자 환자가 수일 전부터 소변색이 진해져 신장내과 방문하여 시행한 혈액검사에서 간기능 이상 소견 보여 소화기내과 진료 의뢰되었습니다. 환자는 고혈압, 당뇨병으로 약물 치료 중이었으며 약 5개월 전 우측 서혜부 및 허벅지의 종물이 촉지되어 본원에서 시행한 조직검사에서 미만성 거대 B세포 림프종 (diffuse large B cell lymphoma), stage I 진단 받고 rituximab을 포함하는 항암화학요법(R-CHOP: rituximab 640 mg, cyclophosphamide 1250 mg, doxorubicin 85 mg, vincristine 2 mg, prednisolone 60 mg)을 6주기 시행 받았습니다. 환자는 항암화학요법 전 시행한 검사에서 HBsAg(-), anti-HBs (-), anti-HBc (+) 확인되었으나 HBV DNA 정량 검사는 시행하지 않았으며 예방적 항바이러스제 또한 투여 받지 않았습니다.

환자는 과거 만성 B형간염이 있다는 것을 알고 있었으나 주기적인 검사는 시행하지 않았습니다. 평소 술은 거의 마시지 않았으며 다른 약물 및 건강식품 또는 한약의 복용력은 없었으며 B형간염 가족력은 정확히 알지 못하였습니다. 내원 당시 시행한 혈액검사는 다음과 같습니다. 복부 초음파는 시행하지 않았으며 복부 전산화 단층 촬영에서 간에 특이 소견은 관찰되지 않았습니다.

Hb 11.4 g/dL, WBC 5980/mm³, Neutrophil 4560/mm³, Platelet 144x10³/mm³
Prothrombin time 14.2 sec (INR 1.23)
Total protein 6.1 g/dL, Albumin 3.7 g/dL, Total bilirubin 2.46 mg/dL, Direct bilirubin 1.58 mg/dL
Aspartate aminotransferase (AST) 1622 IU/L, alanine aminotransferase (ALT) 2273 IU/L
Alkaline phosphatase (ALP) 224 IU/L, Gamma glutamyl transpeptidase (GGT) 136 IU/L
Blood urea nitrogen (BUN) 13.0 mg/dL, Creatinine 0.54 mg/dL, Na 135 mEq/L, K 4.7 mEq/L
HBsAg (+), anti-HBs (-), HBeAg (+), anti-HBe (-), HBV DNA > 10⁸ IU/mL, anti HAV IgM Ab(-), HCV Ab(-)

환자의 혈액검사의 경과는 다음과 같습니다.

그림 1. 항암화학요법(R-CHOP) 시행 후 환자의 경과

환자는 혈액검사 결과 확인 후 소화기내과로 전과되어 entecavir 치료를 시작하였으나 간기능 호전 보이지 않고 간부전으로 사망하였습니다.

1. 환자의 진단은 무엇이며 항암화학요법 전 시행해야할 처치는 무엇입니까?

상기 환자는 과거 만성 B형간염이 있었다고 하나 주기적인 검사를 받지 않았던 환자로 미만성 거대 B세포 림프종으로 진단 받고 치료 전 시행한 혈액검사에서 HBsAg (-), anti-HBs (-), anti-HBc (+)으로 확인되었으나 HBV DNA 정량검사는 시행하지 않은 상태에서 예방적 항바이러스제 투여 없이 anti-CD20 단클론항체인 rituximab을 포함하는 항암화학요법을 시행 받은 환자입니다. 항암화학요법 후 면역 억제에 의하여 ‘잠복감염(occult HBV infection)’의 상태에서 바이러스 증식이 재개되면서 HBsAg이 다시 검출되는 재양전(reverse seroconversion or seroreversion) 이 발생하였으며 이로 인한 B형간염의 재활성화 및 간부전, 이로 인해 사망한 증례입니다. Rituximab 치료는 HBsAg 양성이거나 HBsAg 음성, anti-HBc 양성인 비호지킨스 림프종 환자에서 B형간염의 재활성화의 위험성을 높이며(relative risk [RR], 2.14; 95% 신뢰구간, 1.42-3.22; p=0.0003) 특히, HBsAg 음성, anti-HBc 양성 환자에서도 rituximab을 사용하는 경우 사용하지 않는 경우에 비해 재활성화의 상대적 위험도가 높다고 알려져 있습니다(RR, 5.52; 95% 신뢰구간, 2.05-14.85, p=0.0007). 또한 HBsAg 음성, anti-HBc 양성이면서 rituximab-CHOP (R-CHOP) 항암화학요법을 받은 림프종 환자들에 대한 전향적 관찰 연구에서 B형간염 재활성화뿐만 아니라 그에 따른 간염악화가 흔히 발생하였습니다. 면역 억제/항암화학요법을 시행 받는 환자에게서 B형간염의 재활성화가 발생할 경우 본 증례처럼 간부전 및 사망의 위험까지도 보고되고 있어 무엇보다도 예방이 중요하며 면역 억제/항암화학요법 시행 전 HBsAg 및 anti-HBc의 선별검사가 필요합니다. 과거 HBV 감염의 증거가 없는 경우(HBsAg 음성, anti-HBc 음성)에는 B형간염 예방접종을 고려할 수 있습니다. B형간염의 재활성화는 HBsAg 양성인 경우뿐 아니라 HBsAg 음성이면서 anti-HBc가 양성일 때에도 발생할 수 있어 주의가 필요합니다. 특히, 면역 억제 조건하에서는 anti-HBc만 양성인 환자들이 anti-HBc와 anti-HBs 모두 양성인 환자들보다 B형간염 재활성화 위험도가 높다고 알려져 있어서 HBsAg 음성이면서 anti-HBc가 양성인 환자가 rituxiimab을 포함한 치료를 하는 경우에는 HBV DNA 검출 여부나 HBsAg 혈청전환 여부에 상관없이 예방적 항바이러스 치료를 시작하는 것이 필요합니다.

2. Rituximab을 포함한 항암화학요법을 시행 받는 환자에서 예방적 항바이러스 제제의 치료는 언제, 어떻게 하며 투여 약제의 선택은 무엇으로 하시겠습니까?

HBsAg 양성인 경우, 혈청 HBV DNA 검출 여부에 관계없이 예방적 항바이러스제를 투여하는 것을 권장되며, 혈청 HBV DNA가 상승하기를 기다려 투여하는 것이 아니라 면역 억제 혹은 항암 치료의 시작과 함께 또는 항암 치료 시작 7일 전 투여를 시작하는 것이 더 효과적임이 보고되었습니다. 또한 HBsAg 음성이면서 anti-HBc가 양성인 환자가 rituximab을 포함한 치료를 하는 경우에는 HBV DNA 검출 여부나 HBsAg 혈청전환 여부에 상관없이 예방적 항바이러스 치료를 고려하는 것이 필요합니다. 예방적 항바이러스 치료제로는 라미부딘이 가장 널리 연구된 약제이나 내성이 보고되고 있어 내성 장벽이 높은 치료 약제를 선택할 필요가 있습니다. 따라서 대한간학회 가이드라인에서는 항바이러스제는 혈청 HBV DNA, 면역 억제/항암화학요법의 강도 및 기간, 경제적 측면 등을 종합적으로 고려하여 선택하되, 초기 혈청 HBV DNA가 높거나 장기간의 치료가 예상될 경우 테노포비어 또는 엔테카비어를 우선적으로 사용할 것을 권고하고 있습니다. 예방적 항바이러스 치료의 종료는 면역 억제/항암화학요법 종료 후 최소 6개월간 지속하고 rituximab을 사용하는 경우 치료 종료 후 최소 12개월간 사용할 것을 권고하고 있습니다. 예방적 항바이러스 치료 중 및 치료 후 혈청 HBV DNA를 정기적으로 추적 관찰하는 것이 중요합니다.

그림 2. B형간염 재활성화의 위험이 있는 환자군에 대한 선별 및 관리에 대한 알고리듬⁶
** IS : Immunosupression

표 1. B형간염 재활성화에 대한 선별 및 관리 지침⁶

CS, corticosteroid; ETV, entecavir; IS, immunosuppression; NA, nucleotide analog; PPX, prophylaxis; SCT, stem cell transplant; TAF, tenofovir alafenamide; TDF, tenofovir disoproxil fumarate; TNF, tumor necrosis factor

표 2. 면역 억제/항암화학요법을 받고 있는 환자의 B형간염 재활성화 예방요법 요양급여 인정기준⁷

B형간염 예방요법으로서 아래와 같은 기준으로 투여 시 요양급여를 인정함.
가. HBsAg 양성 또는 HBV-DNA 양성으로서 B형간염 재활성화 위험이 중등도-고위험군에 해당하는 항암 화학요법(cytotoxic chemothearpy) 또는 면역 억제 치료를 받는 환자에게 투여 시: 해당 요법 시행 동 안 및 요법 종료 후 6개월 까지
나. anti-HBc 양성으로서 rituximab을 포함하는 요법을 투여하는 환자에게 투여 시: 해당 요법 시행 동안 및 요법 종료 후 12개월 까지
다. HBsAg 음성, HBV-DNA 음성, anti-HBc 양성으로서 조혈모세포이식을 받는 만성 B형간염 환자에게 투여 시: 총 18개월 투여까지

표 3. B형간염 재활성화 위험도에 따른 면역 억제 치료의 분류¹

Risk of reactivation	Immumosuppressive therapies
HBsAg-Positive
High risk (≧ 10%)	B-cell depleting agents (rituximab, ofatumumab, natalizumab, alemtuzumab and ibritumomab) High-dose corticosteroids (prednisone ≥20 mg/day, ≥4 weeks) Anthracyclines (doxorubicin and epirubicin) More potent TNFα inhibitors (infliximab, adalimumab, certolizumab and golimumb) Local therapy for HCC (transcatheter arterial chemoembolization)
Moderate risk (1-10%)	Systemic chemotherapy Moderate-dose corticosteroids (prednisone 10-20 mg/day, ≥4 weeks) Less potent TNFα inhibitors (etanercept) Cytokine-based therapies (abatacept, ustekinumab, mogamulizumab, natalizumab and vedolizumab) Immunophilin inhibitors (cyclosporine) Tyrosine-kinase inhibitors (imatinib and nilotinib) Proteasome inhibitors (bortezomib) Histone deacetylase inhibitors
Low risk (<1%)	Antimetabolites, azathioprine, 6-mercaptopurine, methotrexate low-dose corticosteroids (prednisone <10 mg/day) Intra-articular steroid injections (extremely low risk)
HBsAg-negative/anti-HBc positive
High risk (≧ 10%)	B-cell depleting agents (rituximab, ofatumumab, natalizumab, alemtuzumab and ibritumomab)
Moderate risk (1-10%)	High-dose corticosteroids (prednisone ≥20 mg/day, ≥4 weeks) Anthracyclines (doxorubicin and epirubicin More potent TNFα inhibitors (infliximabadalimumab, certolizumab and golimumb) Systemic chemotherapy Cytokine-based therapies (abatacept, ustekinumab, mogamulizumab, natalizumab and vedolizumab) Immunophilin inhibitors (cyclosporine) Tyrosine-kinase inhibitors (imatinib, nilotinib) Proteasome inhibitors (bortezomib) Histone deacetylase inhibitors
Low risk (<1%)	Moderate-dose (prednisone 10-20 mg/day) & Low-dose (prednisone <10 mg/day) corticosteroids Antimetabolite, azathioprine, 6-mercaptopurine, methotrexate

REFERENCES

1. 2018 대한간학회 만성 B형간염 진료 가이드라인 p112~119
2. Yeo W, Chan TC, et al. Hepatitis B virus reactivation in lymphoma patients with prior resolved hepatitis B undergoing anticancer therapy with or without rituximab, J Clin Oncol. 2009;27(4):605.
3. Dong HJ, et al. Risk of hepatitis B virus (HBV) reactivation in non-Hodgkin lymphoma patients receiving rituximab-chemotherapy: a meta-analysis. J Clin Virol. 2013 Jul;57(3):209-14.
4. Hsu C, et al. Chemotherapy-induced hepatitis B reactivation in lymphoma patients with resolved HBV infection: a prospective study. Hepatology 2014;59:2092-2100
5. Hsu C, et al. A revisit of prophylactic lamivudine for chemotherapy-associated hepatitis B reactivation in non-Hodgkin’s lymphoma: a randomized trial. Hepatology 2008;47:844-853.
6. Anthony Myint et al. Reactivation of Hepatitis B Virus: A Review of Clinical Guidelines. Clinical liver disease, Vol 15, No 4.
7. 국민건강보험 요양급여기준-[일반원칙] 경구용 만성 B형간염치료제_변경고시_20190501, 고시 제2019-88호

Key message

1. 면역 억제/항암화학요법을 시작하기 전에 HBsAg 및 anti-HBc를 검사하고, 둘 중 하나 이상 양성인 경우 혈청 HBV DNA 검사를 시행해야 한다.
2. HBsAg 음성, anti-HBc 양성인 환자에서도 rituximab을 포함하는 항암화학요법을 시행하는 경우에는 약제 투여와 동시에 예방적 항바이러스 치료가 필요하다.
3. 예방적 항바이러스 치료는 테노포비어 또는 엔테카비어를 우선적으로 사용하며, 면역 억제/항암화학요법 종료 후 최소 6개월간 지속하고, 특히 rituximab을 투여 받는 경우에는 치료 종료 후 최소 12개월간 사용해야 한다.

소속:	대한간학회 교육위원
성명:	집 필: 조 훈 길 감 수: 송 정 은, 이 세 환, 조 효 정

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림프종 진단 후 rituximab을 포함하는 항암화학요법 후 발생한 B형간염의 재활성화

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