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70세 여자 환자가 유방암 수술 후 보조항암화학요법(doxorubicin+cyclophosphamide) 5번째 투여 위해 입원해서 시행한 검사에서 간효소 수치 상승 보여 타과에서 소화기내과로 진단 및 치료 위해 협진 의뢰되었습니다. 의뢰 당시 혈액 검사는 다음과 같았습니다.
aspartate aminotransferase (AST) 623 IU/L, alanine aminotransferase (ALT) 483 IU/L, alkaline phosphatase (ALP) 96 IU/L, gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) 80 IU/L, total bilirubin 1.28 mg/dL
glucose 165 mg/dL, creatinine 0.49 mg/dL, prothrombin time (INR) 1.32
Hb 11.4 g/dL, WBC 3,900/mm3, platelet 193×103/mm3
HBsAg (+), HCV Ab (-), HAV IgG (+)
6개월 전 수술당시: HBsAg (+), HCV Ab (-), AST/ALT 29/35
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환자의 키는 148cm, 몸무게는 58kg(체질량지수: 26.5kg/m2) 이었습니다.
Quiz 1. 다음으로 진행해야 할 검사는?
① B형간염 진단 시기 및 항바이러스제 치료 여부 문진
② 혈청 HBeAg, HBeAb, HBV DNA 정량검사
③ 상복부 초음파 검사
④ 과거력, 알코올 및 다른 약제 사용 문진
⑤ 이상 모두
증례 해설
환자는 6개월 전 수술 당시 HBsAg 양성이었고 이번 간수치 상승으로 인해 시행한 검사에서도 HBsAg 양성으로 만성 B형간염으로 진단 내릴 수 있습니다. 다만 정확한 진단을 위해 환자에게 B형간염 진단 시기 및 항바이러스제 치료 여부에 대해 문진을 해야하고 HBV 관련 검사들(HBeAg/Ab, HBV DNA 정량검사)을 시행하여 만성 B형간염의 상태를 확인해야 합니다. 그리고 AST/ALT 상승의 다른 원인을 파악하고 고령의 만성 B형간염 환자로 상복부 초음파 검사를 시행해야 합니다. 마찬가지로 다른 원인을 찾기 위해 알코올 및 다른 약제 사용력 문진을 해야 합니다.
다른 원인이 없고 세포독성 전신항암 투여 중인 상태에서 높은 AST/ALT 상승은 항암제에 의한 면역능 저하에 따른 만성 B형간염의 재활성화를 반드시 고려해야 합니다. 재활성화 빈도는 항암요법에 따라 다르나 본 증례와 같이 고위험 약제인 경우 20-50% 정도로 알려져 있습니다.
Quiz 2. 이 환자에게 즉각적으로 필요한 처치는?
① 고용량 스테로이드 투여
② 면역 글로불린 투여
③ B형간염 항바이러스제 투여
④ 간이식
⑤ 내시경적역행담췌관조영술
증례 해설
항암제에 의한 면역능 저하에 따른 만성 B형간염의 재활성화의 경우 많은 경우 무증상이지만 항암치료 중단 및 간부전에 따른 사망까지 이를 수 있습니다. 따라서 대한간학회의 2018 만성 B형간염 진료 가이드라인 및 만성 간염 치료/급여 길라잡이에서는 HBsAg 양성 또는 HBV DNA 양성으로서 B형간염 재활성화 위험이 중등도·고위험군에 해당하는 항암화학요법 또는 면역억제요법을 환자에게 투여 시에는 예방적 항바이러스제 투여를 권고하고 있으며 보험 급여에서도 항암치료 종결 후 6개월까지 급여 인정하고 있습니다. 즉, 면역능 저하를 일으킬 수 있는 항암 치료 중인 HBsAg 양성의 환자에서는 HBeAg, HBeAb, HBV DNA 검사 결과를 모르거나 AST/ALT가 정상이더라도 예방적 목적을 위해 항바이러스제를 즉각적으로 투여할 수 있습니다. 특히 유방암의 경우에서는 항암제들이 고용량으로 사용되고, anthracycline 계열 항암제(본 환자에서는 doxorubicin)와 스테로이드 사용과 관련이 있을 수 있어 더욱 주의가 필요합니다.
B형간형 재활성화 위험도 분류
B형간염 위험도
(HBV 재활성화율) |
약제 분류 |
예시 |
고 위험군
(10% 초과) |
B cell depleting agent |
rituximab |
| anthracycline 유도체 계열 |
doxorubicin, epirubicin |
| 4주 이상 고용량 스테로이드 |
1일 20mg 초과 corticosteroid, prednisolone |
| TNF-alpha inhibitor |
etanercept, adalimumab, cetrolizumab, infliximab, golimumab |
| TACE (경동백화학색전술) |
- |
중등도 위험군
(1~10%) |
systemic chemotherapy |
- |
| TKI 억제제 (tyrosine kinase inhibitors) |
imatinib, nilotinib |
| immunophin inhibitors |
cyclosporine |
| proteasome inhibitors |
vortezomib |
| cytokine-based therapies |
abatacept, ustekinumab, natalizumab, vedolizumab |
| 4주 이상 중등도 용량 스테로이드 |
10~20mg/day>= 4weeks corticosteroid, prednisolone |
저 위험군
(<1% 미만) |
traditional immunosuppressants |
azathioprine, 6-mercaptopurine, methotrexate |
표적치료제 등
(EGFR/HER2/JAK/VEGF inhibitors 등) |
cetuximab, erlotinib, trastuzumab, ruxolitinib, bevacizumab |
| TKI 억제제 |
sorafenib |
| Antimetabolites |
fluorouracil |
| 4주 이내 경구 스테로이드 사용 (용량 무관) |
- |
| 4주 이상 저용량 스테로이드 |
- |
본 환자의 경우 초음파에서 경한 지방간 및 간낭종 이외에는 이상 소견 없었으며 협진 당일 entecavir를 바로 투여하였으며 항암 치료 계획을 중단하였습니다.
HBeAg 음성, HBeAb 양성, HBV DNA 67,350 IU/mL 결과 나왔으며 간염과 연관된 다른 바이러스(CMV, HSV, HEV, EBV 등) 검사에서 이상 없었고 다른 약제 투약력도 없었습니다. 투약 3일 후 AST/ALT 1300/827까지 증가하였고 투약 1주가 되면서 157/309까지 감소하여 퇴원하였습니다. 투약 한달 째에 바이러스 반응(virological response)을, 3개월째에 생화학 반응(biochemical response)에 도달했습니다. 본 환자의 경우에는 결국 HBeAg음성 만성 B형간염, 면역활동기에 해당되어 항바이러스제를 계속 처방할 예정입니다. 항암치료 시작할 때 예방적으로 항바이러스제를 투여했다면 항암제를 중간에 중단하는 일은 막을 수 있었을 것으로 판단됩니다.
참고자료
1. KASL clinical practice guidelines for management of chronic hepatitis B. Clin Mol Hepatol 2019;25:93-159.
2. Yeo W, Chan PK, Hui P, Ho WM, Lam KC, Kwan WH, et al. Hepatitis B virus reactivation in breast cancer patients receiving cytotoxic chemotherapy: a prospective study. J Med Virol 2003;70:553-561.
3. Perrillo RP, Gish R, Falck-Ytter YT. American Gastroenterological Association Institute technical review on prevention and treatment of hepatitis B virus reactivation during immunosuppressive drug therapy. Gastroenterology 2015;148:221-244.e223.
Key message
만성 B형간염 환자에서 면역능 저하를 유발하는 중등도 이상의 위험을 가진 면역억제제나 항암제를 투여할 경우, B형간염의 재활성화 방지를 위해 예방적 항바이러스제 투여가 필요하다.
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